细胞衰老的分子机理 (1)差错学派 差错学派认为.细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后.因缺乏完善的修复.使“差错 积累而导致的.根据对导致“差错 的主要因子和主导因素的认识不同.可分为不同的学说.这些学说各有实验证据. 代谢废物积累学说 细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞.引起衰老.哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子.脂褐质是一些长寿命的蛋白质与DNA及脂质共价缩合形成的巨交联物.由于脂褐质结构致密.不能被彻底水解.又不能排出细胞.结果在细胞内沉积增多.阻碍细胞的物质交流和信号传递.最后导致细胞衰老.研究还发现老年性痴呆(AD)脑内的脂褐质.脑血管沉积物中均有β-淀粉样蛋白(β-AP).因此β-AP可作为AD的鉴定指标. 大分子交联学说 过量的大分子交联是衰老的一个主要因素.如DNA交联和胶原交联均可损害细胞功能.引起衰老.在临床上.胶原交联与动脉硬化.微血管病变有密切关系. 自由基学说 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团.普遍存在于生物系统.其种类多.数量大.是活性极高的过渡态中间产物.正常细胞内存在清除自由基的防御系统.包括酶系统和非酶系统.前者如超氧化物歧化酶.谷胱甘肽过氧化物酶,非酶系统有维生素E.醌类物质等电子受体. 自由基的化学性质活泼.可攻击生物体内的DNA.蛋白质和脂质等大分子物质.造成损伤.结果导致DNA断裂.交联.碱基羟基化.蛋白质变性而失活.膜脂中不饱和脂肪酸氧化.细胞膜流动性降低. 大量实验证明.SOD和CAT的活性升高能延缓机体的衰老.Sohal将SOD和CAT基因导入果蝇.使转基因果蝇比野生型的这两种酶基因多一个拷贝.转基因果蝇中酶活性显著升高.而平均年龄和最高寿限有所延长. 体细胞突变学说认为诱发和自发突变积累均可使基因部分或全部功能丧失.导致功能性蛋白的合成减少.细胞衰老或死亡.例如.辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状.和个体正常衰老非常相似. DNA损伤修复学说 外源的理化因子.内源的自由基均可引起DNA损伤.正常机体内存在DNA的修复机制.通常可使损伤的DNA得到修复.但是随着年龄的增加.这种修复能力逐渐下降.结果导致DNA错误累积.最终细胞衰老死亡.另外.DNA的修复并不均一.转录活跃基因被优先修复.而在同一基因中转录区被优先修复.彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期.这也是干细胞能“永葆青春 的原因. (2)遗传论学派 遗传论学派认为衰老是遗传决定的自然演变过程.一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命.而细胞寿命又决定种属寿命的差异.外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动. 细胞有限分裂学说许多实验证明.正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养.其分裂次数总存在一个“极限值 .亦称最大分裂次数.如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60-70代. 现在普遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关. 有研究表明.体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短.DNA复制一次端粒就缩短一段.当缩短到一定程度至极限值时.细胞停止复制.而走向衰亡.资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14-18 bp.可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能.能记忆细胞分裂的次数. 端粒的长度还与端聚酶的活性有关.端聚酶是一种反转录酶.能以自身的RNA为模板合成端粒DNA.在精原细胞和肿瘤细胞中有较高的端聚酶活性.而正常体细胞中端聚酶的活性很低.呈抑制状态. 重复基因失活学说 真核生物基因组DNA重复序列不仅增加基因信息量.而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式.主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制.也可能是决定细胞衰老速率的一个因素.重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后.其他拷贝被激活.直到最后一份拷贝用完.细胞因缺少某种重要产物而衰亡. 衰老基因学说 统计学资料表明.子女的寿命与双亲的寿命有关.各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命.成人早衰症病人平均39岁时出现衰老.47岁生命结束,婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显的衰老.12-18岁即过早夭折.由此看来物种的寿命主要取决于遗传物质.DNA链上可能存在一些“长寿基因 或“衰老基因 来决定个体的寿限. 研究表明当细胞衰老时.一些衰老相关基因(SAG)表达特别活跃.其表达水平大大高于年轻细胞.已在人1号染色体.4号染色体及X染色体上发现SAG. 用线虫的研究表明.基因确可影响衰老及寿限.Caenorhabditis elegans的平均寿命仅3.5 d.该虫age-1单基因突变.可提高平均寿命65%.提高最大寿命110%.age-1突变型有较强的抗氧化酶活性.对H2O2.农药.紫外线和高温的耐受性均高于野生型. 对早老综合症的研究发现体内解旋酶存在突变.该酶基因位于8号染色体短臂.称为WRN基因.对AD的研究发现.至少与4个基因的突变有关.其中淀粉样蛋白前体基因(APP)的突变.导致基因产物β-淀粉样蛋白易于在脑组织中沉积.引起AD. 【
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