1.教学重点

(1)癌细胞的主要特征。

(2)致癌因子。

2.讨论恶性肿瘤的防治，选择健康的生活方式。

1.说出癌细胞的主要特征和致癌因子。

5.细胞程序性死亡

在细胞凋亡一词出现之前，胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)现象，近年来PCD和细胞凋亡常被作为同义词使用，但两者实质上是有差异的。首先，PCD是一个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中，某些细胞的死亡是个体发育中一个预定的，并受到严格控制的正常组成部分，而凋亡是一个形态学概念，指与细胞坏死不同的受到基因控制的细胞死亡形式；其次，PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。

线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料。其生命周期短，细胞数量少，成熟的成虫若是雌雄同体则有959个体细胞，约2 000个生殖细胞。若是雄虫则有1 031个体细胞和约1 000个生殖细胞。神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。这些前体细胞中有105个发生了程序死亡。控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个：Ced-3、Ced-4和Ced-9，Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡。在缺乏Ced-3、Ced-4的突变体中不发生凋亡，有多余细胞存在。Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用，使凋亡不能发生，Ced-9功能不足导致胚胎因细胞过度凋亡而死亡。

2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究荣获诺贝尔生理学或医学奖。

第4节 细胞的癌变

4.细胞凋亡与细胞坏死的区别

细胞坏死是细胞受到急性强力伤害时立即出现的早期反应，包括细胞膜直接被破坏，大量水进入细胞；线粒体外膜肿胀而密度增加；核染色质呈絮状；蛋白质合成减慢。如及时去除伤害因素，以上早期反应尚可逆转。若伤害外因持续存在，则发生不可逆的变化，如细胞骨架破坏，溶酶体解体，pH下降，最后细胞膜和细胞器破裂，DNA降解，细胞内容物流出，引起周围组织炎症反应。

细胞凋亡(cell apoptosis)是借用古希腊语，表示细胞像秋天的树叶一样凋落的死亡方式。1972年Kerr最先提出这一概念，他发现结扎大鼠肝的左、中叶门静脉后，其周围细胞发生缺血性坏死，但肝动脉供应区的实质细胞仍存活，只是范围逐渐缩小，其间一些细胞不断转变成细胞质小块，不伴有炎症，后在正常鼠肝中也偶然见到这一现象。

细胞凋亡与细胞坏死的区别在于：(1)染色质聚集、分块、位于核膜上，细胞质凝缩，最后细胞核破裂；(2)细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体，凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内容物释放，故不会引起炎症；(3)线粒体无变化，溶酶体活性不增加；(4)内切酶活化，DNA降解，凝胶电泳图谱呈梯状；(5)凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。

3.细胞衰老的分子机理

(1)差错学派

差错学派认为，细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累而导致的。根据对导致“差错”的主要因子和主导因素的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有实验证据。

代谢废物积累学说　 细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起衰老。哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子。脂褐质是一些长寿命的蛋白质与DNA及脂质共价缩合形成的巨交联物，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老。研究还发现老年性痴呆(AD)脑内的脂褐质、脑血管沉积物中均有β-淀粉样蛋白(β-AP)，因此β-AP可作为AD的鉴定指标。

大分子交联学说　 过量的大分子交联是衰老的一个主要因素，如DNA交联和胶原交联均可损害细胞功能，引起衰老。在临床上，胶原交联与动脉硬化、微血管病变有密切关系。

自由基学说　 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统，前者如超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶；非酶系统有维生素E，醌类物质等电子受体。

自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂质等大分子物质，造成损伤，结果导致DNA断裂、交联、碱基羟基化，蛋白质变性而失活，膜脂中不饱和脂肪酸氧化，细胞膜流动性降低。

大量实验证明，SOD和CAT的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal将SOD和CAT基因导入果蝇，使转基因果蝇比野生型的这两种酶基因多一个拷贝，转基因果蝇中酶活性显著升高，而平均年龄和最高寿限有所延长。

体细胞突变学说认为诱发和自发突变积累均可使基因部分或全部功能丧失，导致功能性蛋白的合成减少，细胞衰老或死亡。例如，辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状，和个体正常衰老非常相似。

DNA损伤修复学说　 外源的理化因子、内源的自由基均可引起DNA损伤。正常机体内存在DNA的修复机制，通常可使损伤的DNA得到修复。但是随着年龄的增加，这种修复能力逐渐下降，结果导致DNA错误累积，最终细胞衰老死亡。另外，DNA的修复并不均一，转录活跃基因被优先修复，而在同一基因中转录区被优先修复，彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期，这也是干细胞能“永葆青春”的原因。

(2)遗传论学派

遗传论学派认为衰老是遗传决定的自然演变过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。

细胞有限分裂学说许多实验证明，正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养，其分裂次数总存在一个“极限值”，亦称最大分裂次数，如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60-70代。

现在普遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。

有研究表明，体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。DNA复制一次端粒就缩短一段，当缩短到一定程度至极限值时，细胞停止复制，而走向衰亡。资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14-18 bp，可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能，能记忆细胞分裂的次数。

端粒的长度还与端聚酶的活性有关，端聚酶是一种反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，在精原细胞和肿瘤细胞(如Hela细胞)中有较高的端聚酶活性，而正常体细胞中端聚酶的活性很低，呈抑制状态。

重复基因失活学说　 真核生物基因组DNA重复序列不仅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式。主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制，也可能是决定细胞衰老速率的一个因素，重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后，其他拷贝被激活，直到最后一份拷贝用完，细胞因缺少某种重要产物而衰亡。

衰老基因学说　 统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命。成人早衰症病人平均39岁时出现衰老，47岁生命结束；婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显的衰老，12-18岁即过早夭折。由此看来物种的寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。

研究表明当细胞衰老时，一些衰老相关基因(SAG)表达特别活跃，其表达水平大大高于年轻细胞，已在人1号染色体、4号染色体及X染色体上发现SAG。

用线虫的研究表明，基因确可影响衰老及寿限，Caenorhabditis elegans的平均寿命仅3.5 d，该虫age-1单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%，age-1突变型有较强的抗氧化酶活性，对H₂O₂、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型。

对早老综合症的研究发现体内解旋酶存在突变，该酶基因位于8号染色体短臂，称为WRN基因，对AD的研究发现，至少与4个基因的突变有关。其中淀粉样蛋白前体基因(APP)的突变，导致基因产物β-淀粉样蛋白易于在脑组织中沉积，引起AD。

2.细胞衰老的特征

(1)形态变化

细胞核：增大，染色深，核内有包含物，核膜内陷。

染色质：凝聚，固缩，碎裂，溶解。

细胞膜：黏度增加，流动性降低。

细胞质：色素积聚，空泡形成。

线粒体：数目减少，体积增大。

高尔基体：碎裂。

包含物：糖原减少，脂肪积聚。

(2)分子水平的变化

DNA：在总体上，DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制，但个别基因可能会异常激活；端粒DNA缩短，线粒体DNA特异缺失；DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。

RNA：mRNA和tRNA含量降低。

蛋白质：合成减弱；细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性、可降解性下降；自由基使蛋白质肽链断裂、交联而变性；氨基酸由左旋变为右旋。

酶分子：活性中心被氧化；金属离子Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺等丢失；酶分子的二级结构、溶解度、等电点发生改变；酶部分或完全失活。

脂质：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。

1.个体衰老的特征

老年人和青年人相比，机体成分及结构有明显改变。例如，老年人全身含水量减少，脂肪比例增加；细胞萎缩导致各器官的重量减轻(其中，老年人的性腺、脾和肾重量下降较明显，甲状腺、肾上腺和脑的重量下降则较少)。但是，老年人的肺因异物沉积、纤维化，60岁左右时重量反而增加。

衰老器官的功能改变，主要表现为适应能力降低，抵抗力减退以及器官整体机能的减弱和丧失。例如，更年期以后，女性的排卵功能基本丧失。有时，衰老器官功能改变主要表现为部分细胞机能减退或细胞数目减少。例如，老年人神经细胞外形完整，但传导速度减慢；而老年人基础氧利用的减少起因于有活力细胞数目的减少。此外，因组织细胞萎缩减少了对营养的需求，从而使各器官血流灌注量减少，血液供应不足又促使组织进一步萎缩，影响器官的机能。

(四)练习

基础题

1.(1)×；(2)√；(3)×。

2.C。

拓展题

提示：细胞凋亡的速率与它们的功能有关系。因为白细胞的功能是吞噬病菌等，所以白细胞凋亡的速率很快。细胞凋亡不仅保证了多细胞生物个体发育的正常进行，而且在维持生物体内部环境的稳定，抵御外界各种因素的干扰方面也都起着非常关键的作用。

(三)技能训练

1.细胞的寿命与分裂能力无关。寿命短的细胞不一定能分裂，如白细胞。

2.有关系。

3.提示：学生可作出各种推测。皮肤表皮细胞的寿命约为10 d，生发层细胞分裂能力强。